지난 포스트에선 심장세포에 혈액을 공급하는 관상동맥 이상에 의해 발병되는 허혈성심질환(IHD)과 급성관상동맥증후군(ACS)의 치료에 대해 살펴보았다.
이번 포스트에서는 급성관상동맥증후군의 재관류 및 재관류 이후 보조요법에 사용되었던 항혈소판제, 항응고제, 혈전용해제 등에 대해 알아보고자 한다.
이름도 비슷하고 하는 역할도 비슷해서 헷갈리기 쉽지만 이번 포스팅을 보면 이들을 한번에 정리할 수 있으니 약치 및 약물학에 허덕이는 약대생 후배들이 잘 봐줬으면 하는 마음이다.
혈액의 응고는 상처 치유에 중요한 역할을 한다.
항혈소판제, 항응고제, 혈전용해제의 역할은 주로 혈액의 응고기전과 관련이 있다.
어릴 적 우리모두 넘어져 무릎이 까진 기억이 있을 것이다.
상처가 나서 공기중으로 노출된 혈액은 응고 기전을 가동시켜 딱딱한 딱지를 형성한다.
상처가 났을 때 이런 응고 기전은 상처 표면에 딱지를 형성하여 아물 때 까지 상처 부위를 보호해주는 중요한 역할을 한다.
혈우병환자처럼 혈액이 굳지 않아 한번 출혈이 발생하면 지혈이 제대로 안되는 환자들은 목숨까지 위협받을 수 있다.
이렇게 우리 몸에 중요한 방어작용인 혈액응고기전은 순환계질환을 앓고 있는 환자들에게는 오히려 독이 될 수 있다.
예를들어 관상동맥의 죽상경화반(콜레스테롤 찌꺼기)이 쌓이다 터지게 되면(불안정형 협심증) 혈액은 이를 상처로 인식해 응고기전을 가동시키고, 관상동맥은 이러한 응고기전에 의해 꽉 막혀 심근경색을 야기시킬 수 있다.
또한 스탠트 삽입을 통해 관상동맥에 스탠트를 삽입한 환자들의 경우, 우리 몸에서 스탠트를 이물로 인식하여 혈액 응고 기전이 야기될 수 있다.
따라서 혈액의 응고기전이 과도하게 작용해서는 안되는 이러한 순환계 환자들은 혈액의 응고기전을 차단하는 약물을 복용하여 본인의 질환이 악화되지 않도록 관리해 주어야 한다.
여기서 주요한 역할을 하는 약물들이 바로 항혈소판제, 항응고제, 혈전용해제 이다!
지혈의 기전을 알면 약물 기전이 보인다!
항혈소판제, 항응고제, 혈전용해제가 어떤 기전으로 작용하는지 알기 위해서는 혈액의 지혈 과정이 어떻게 이뤄지는지 알면 이해가 매우 쉽다.
피가 멎는 지혈의 과정은 크게 혈소판이 응집하여 물리적인 마개를 형성하는 1차 지혈과, 혈장 내 여러 응고인자들의 연쇄적인 활성화에 의해 혈액이 응고되는 2차지혈로 나뉜다.
우선 1차 지혈에 대해 알아보자. 우리 몸에 상처가 일어나면 상처 근처에 있는 혈소판이 활성화되면서 ADP, TxA2(트롬복산 A2)를 생성해 내며 다른 혈소판을 활성화시킨다.
평소 혈소판은 디스크 모양의 원판이지만 활성화되면 별모양으로 바뀌며 서로 달라붙게 된다.
(혈소판 마개 형성) 이러한 혈소판 활성이 도미도처럼 퍼져 나가면 우리 혈관속 혈액은 모두 굳어버릴 것이다.
다행히 상처 근처의 내피세포에서 분비된 프로스타시클린과 NO가 혈소판 활성을 억제하여 이러한 불상사를 방지하게 된다.
다음으론 2차 지혈이다.
우선적으로 혈소판 마개를 형성한 혈액은 혈액 응고의 2차 지혈과정을 거쳐 더욱 단단하게 혈액의 소실을 방지한다.
혈장 내에는 여러 응고인자들이 존재하는데, 내/외인성 요인에 의해 활성화되면 연쇄적인 반응에 의해 피브리노겐이 피브린(섬유소)으로 변하면서 혈전을 생성하게 된다.
*참고로 혈우병은 혈액응고 과정에 기여하는 응고인자들의 유전적인 손상으로인해 혈액 응고가 일어나지 않는 질환이다.
마지막으로 알아야 할것이 혈전용해 과정이다.
2차 지혈 과정에 의해 혈전이 과도하게 생성되면 혈류의 흐름을 막을 수 있어 과도한 혈전 생성을 막는 기전이다.
응고인자 12번은 빠른 반응으로 혈전생성을 유도하기도 하지만, 느린과정으로 플라스민을 활성화시킨다.
활성화된 플라스민은 단백질분해효소로 혈전(섬유소)을 용해시킨다.
12번 응고인자의 이러한 상호보완 작용으로 인해 혈전의 과도한 생성이 방지된다.
위 세가지 단계에 각각 항혈소판제, 항응고제, 혈전용해제가 작용하여 혈액의 응고를 방지하거나, 혈전을 용해시킨다.
이제 각 약물의 특징을 살펴보자!
1. 1차 지혈(혈소판 응집)을 막는 항혈소판제
처음 살펴볼 것은 혈소판의 응집을 억제하여 지혈의 1차 단계를 저해하는 항혈소판제이다.
이들은 혈소판 응집단계의 어떤 부분을 저해하는지에 따라 크게 세 종류로 나뉜다.
항혈소판제의 약리기전
항혈소판제에서 가장 많이 사용하고, 제일 유명한 Aspirin은 아라키돈산을 TxA2(트롬복산A2)로 전환시키는 COX를 저해함으로써 혈소판의 응집을 억제한다.
위에서 설명했듯 TxA2는 혈소판을 활성화시켜 혈소판들이 서로 응집하는 작용을 한다.
두번째 그룹인 Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor는 ADP의 수용체인 P2Y12R와 비가역적으로 결합한다.
P2Y12는 혈소판들이 섬유소(피브리노겐)들로 연결될 수 있게 해 주는 GP2b2a의 활성화를 억제하게되어 혈소판의 응집을 억제한다.
(위 표에서는 발현이 저하된다고 써놨는데, 활성화를 억제하는 것으로 알아두자) 참고로 Clopidogrel이 Aspirin다음으로 임상에서 많이 사용되는것 같다.
세번째 그룹은 혈소판 응집의 마지막 단계로 작용하는 GP2b3a와 결합하여 이들이 섬유소와 결합하는것을 억제한다.
이 그룹의 약물에는 Abciximab, Tirofiban, Ebtifibatide가 있으며 임상에서 사용되는 것은 보지 못했다.
2. 2차지혈(혈액 응고)을 막는 항응고제
두번째로 살펴 볼 그룹은 바로 항응고제이다.
위 표에서도 보이듯 이들은 2차 지혈 과정에 관여하는 여러 응고인자들을 저해함으로써 최종적으로 섬유소(피브리노겐) 생성을 저해한다.
항응고제는 크게 헤파린, 와파린, Fondaparinux, NOAC 네 종류로 분류된다.
먼저 와파린은 항응고제에서 가장 유명한 약으로 복약을 하는데 있어 까다롭기 때문에 대형병원에서는 외래약국에서 와파린 복약지도도 따로 진행하는 것으로 안다.
와파린은 혈액이 굳는 것을 막아주는 약으로 우리 혈관에서 혈전이 생성되는 것을 방지해 주지만 반대로 지혈이 안되어 출혈이 멎지 않는 경우 큰 위험이 될 수 있다.
따라서 와파린은 복용시 지속적으로 모니터링이 필요하며 이는 INR수치로 표현이 되는데 보통 2-3, 인공판막 수술한 환자의 경우엔 2.5-3.5 수치를 유지해야 한다.
와파린의 부작용으로는 출혈이 있는데, 이때는 VitK가 와파린에 길항작용을 하므로 VitK를 이용하여 부작용을 치료한다.
다음으로 볼 약물은 헤파린이다.
헤파린의 종류는 다시 미분획헤파린(UFH)과 저분자량헤파린(LMWH)으로 나뉜다.
미분획헤파린(UFH)은 와파린처럼 모니터링이 중요한데, 투여 4-6시간 후 aPTT가 정상의 1.5-2.5배가 유지되어야 한다.
저분자량헤파린(LMWH)의 경우엔 신기능이 떨어진 환자(CrCl 30이하)에 투여 시 주의해야 한다.
두 종류의 헤파린에서 공통적으로 나타날 수 있는 부작용으로는 HIT(유도 혈소판 감소증)과 출혈이 있다.
HIT의 치료는 Lepirudin, Argatroban으로 하고 출혈의 부작용은 Protamine을 이용하여 치료한다.
세번째 그룹은 Fondaparinux로 이들의 특이점은 신질환 환자 CrCl 30이하의 환자는 금기라는 것이다.
마지막 그룹은 NOAC(New Oral anticoagulant)이다.
노악으로 발음하는 이 그룹은 최근에 사용하기 시작한 그룹으로 와파린의 단점을 보완하여 외국에서는 와파린을 대체하여 많이 사용되고 있다고 한다.
와파린은 VitK에 의해 저해되므로 고VitK식이에 주의해야 하는 반면 NOAC은 VitK에 의해 영향을 받지 않아 식사를 하는데 큰 지장이 없다.
또한 약물상호작용이 많은 와파린에 비해 약물상호작용도 적고 출혈의 위험도 적다.
다만 NOAC은 신장에서 배설되므로 신장이 좋지 못한 환자들은 금기사항이다.
3. 혈전을 용해시키는 혈전용해제
혈액이 굳는 것을 사전에 차단하는 항혈소판제, 항응고제와 달리 혈전용해제는 이미 혈액이 굳어 생긴 혈전을 녹이는 약물들이다.
따라서 이들 약물은 관상동맥의 죽상경화반이 터져 생성된 혈전으로 막힌 관상동맥을 뚫어주는 재관류 요법에 사용된다.
종류로는 Urokinase, Streptokinase, Alteplase, Tenecteplase가 있다.
이중 재밌는 사실은 Urokinase가 소변에 미량 존재한다는 점이다.
이를 이용하여 한 제약회사가 60년대 고속도로 휴개소나 학교, 운동장에 소변을 모아 일본으로 수출했다고 한다.
물론 현재는 유전자 기술이 발전하여 E.coli등에 유전정보를 도입하여 생성하고 있다.
이번 시간에는 혈액의 지혈과정에 관여하는 항혈소판제, 항응고제, 혈전용해제에 대해 알아보았다!
여기서 중요한 것들을 꼽아보자면 약물들로는 Aspirin, Clopidogrel, 항응고제들이 있겠고, 특히 항응고제들의 모니터링 수치, 부작용 및 금기사항에 대해 잘 정리하여 알아두었으면 한다.
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